杜威廷醫師（成大醫院泡泡龍暨皮膚遺傳罕病特別門診團隊）
大家好，我是成大醫學中心的皮膚科醫師。這次很高興能有機會與各位分享在EB（epidermolysis bullosa，中文遺傳性表皮分解性水皰症，又稱泡泡龍） 領域兩項振奮人心的新進展。主要是在治療 EB 眼部併發症和頑固性搔癢方面的突破，為飽受 EB 之苦的患者們帶來了新的曙光。
B-VEC 基因療法治療 EB 眼部病變的潛力
首先，讓我們來詳細了解一下 Beremagene geperpavec （B-VEC）基因療法在治療 EB 眼部損傷方面的潛力。B-VEC 是一種利用特殊設計的單純皰疹病毒作為載體，將功能正常的第七型膠原蛋白基因導入患者體內，以修復因基因缺陷而導致的皮膚和黏膜問題的治療方式。目前，B-VEC是一種擦的外用藥膏，由Krystal Biotech公司所研發製造，用於治療失養型EB的皮膚傷口。
在今年的2月，邁阿密大學米勒醫學院Bascom Palmer Eye Institute與Krystal Biotech 公司合作，發表了一個以B-VEC 治療 EB 眼睛損傷的案例。病人是一名13歲的男孩，因為失養型EB導致雙眼反覆發生疤痕性結膜炎，引發視力逐漸惡化。除了眼睛的問題之外，他的全身皮膚存在慢性傷口，導致手腳關節攣縮，手指沾黏併指，除了臉和頸部外，幾乎全身都裹著繃帶。同時，他也有瞼球沾黏的狀況。所謂瞼球沾黏，是指眼瞼結膜和眼球結膜因反覆發炎而形成纖維組織，導致眼瞼和眼球黏連在一起的疾病。這不僅影響眼球活動度，嚴重時甚至會侵犯角膜，進一步損害視力。
事實上，這名男孩在2014年6月曾接受過左眼瞼球沾黏解除術，但手術效果並不理想。術後僅3個月，瞼球沾黏便再次出現，到術後1年時，左眼矯正視力又退步到 20/400（相當於0.05。也就是經過矯正，仍連視力表上最大的字都看不清楚的程度）。2016年，醫師為其左眼再次進行了瞼球沾黏解除術，並在術後局部使用了 mitomycin C 以及富含生長因子的血小板濃縮物眼液，希望能促進眼表組織修復。然而，儘管接受了這些積極的治療，左眼瞼球沾黏仍在術後2個月內復發。
2020年，這名男孩參加了一項 B-VEC 的三期臨床試驗，在局部使用 B-VEC 後，他的皮膚傷口癒合情況獲得改善。因此，研究人員推測 B-VEC 或許也能成為治療其嚴重眼部病變的一個選擇。在完成三期試驗後，男孩繼續在一項延伸研究中接受 B-VEC 局部治療皮膚傷口。該大學醫院的醫師向美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）提交了一項恩慈使用的研究性新藥（investigational new drug, IND）申請，希望能將 B-VEC 用於男孩的眼部治療。為了支持這項研究性新藥申請，Krystal Biotech 公司開展了一系列臨床前研究。最終，該研究性新藥申請於2021年獲得美國FDA 批准。
在獲得 IND 批准時，男孩雙眼都存在嚴重的瞼球沾黏，右眼矯正視力僅能辨別手在眼前揮動的影像，左眼矯正視力則保持 20/400。醫師決定為其右眼進行瞼球沾黏解除術，並在術後局部給予 B-VEC 生物製劑懸浮液治療，希望通過B-VEC來促進術後癒合並避免疤痕及沾黏再次發生。
JAK 抑制劑治療 EB 相關頑固性搔癢的療效
另一項突破則是由韓國延世大學（Yonsei University）醫學院江南世福蘭斯醫院和龍仁世福蘭斯醫院皮膚科共同完成的回溯性研究。這項研究評估了口服 JAK 抑制劑治療失養型EB相關的頑固性搔癢的療效。
JAK 抑制劑是一類小分子藥物（如baricitinib, upadacitinib），能夠選擇性地抑制 JAK 家族酪氨酸激酶（JAK family tyrosine kinase）的活性。JAK 信號傳遞路徑在許多發炎性疾病中十分重要。通過抑制 JAK，可以達到抗發炎和免疫調節的效果。近年來，JAK 抑制劑在一些發炎性皮膚病（如異位性皮膚炎、乾癬）的治療上展現良好的療效和安全性。由於失養型EB病人皮膚也有明顯的發炎反應，所以JAK 抑制劑很可能對失養型EB，特別是皮膚搔癢的控制方面具有療效。
這項失養型 EB 相關搔癢的研究納入了12位患者，其中6位為顯性（3位中度型、3位癢疹型 EB），另6位為隱性（4位全身性重度型、2位全身性中度型）。
在研究開始時，患者平均搔癢視覺類比量表（visual analog scale, VAS）評分為7.5±1.7分（該量表為0到10分，分數越高表示搔癢越嚴重），反映了中重度程度的搔癢。經過 JAK1/2抑制劑 baricitinib（4 mg/天）或 JAK1抑制劑 upadacitinib（15 mg/天）治療2到32週後，患者的搔癢情況獲得顯著改善。第2週和第4週時，分別有33.3%和70%的患者搔癢 VAS 評分較治療前下降至少3分。治療第2週和第4週時，搔癢嚴重程度的平均改善幅度分別高達42.9%和52.7%。
(A) 12個病人中，有10名病人搔癢VAS分數均有改善。(B) 治療二週及四週後的平均搔癢VAS分數改善。（本圖經過編輯，原圖來自J Dermatol. 2024 Mar;51(3):441-447.）
值得注意的是，雖然未達統計學上的顯著性，但 baricitinib 組的療效優於 upadacitinib 組，癢疹型 EB 患者的反應也優於其他亞型，這顯示不同 JAK 抑制劑和疾病亞型間可能有療效差異，但仍需更大型的研究加以證實。
除了顯著改善搔癢外，JAK 抑制劑還帶來了其他改善。33.3% 的患者在治療4週後疼痛程度減輕至少2分，66.7% 的患者每日新發的水泡數量減少，且減少幅度與搔癢緩解程度呈正相關。此外，JAK 抑制劑能明顯改善皮膚紅斑程度。雖然這些次要療效指標的改善在統計學上不顯著，但對患者的症狀控制和生活品質提升仍有積極意義。
總結
這兩項突破性研究展現了B-VEC基因療法在治療EB 眼部病變和JAK抑制劑治療失養型EB患者頑固性搔癢的巨大潛力。在後者方面，成大醫院皮膚部也有為數不少的患者接受類似治療，效果也十分不錯。我們期待後續能有更多研究來驗證其長期療效和安全性，讓更多 EB 患者受益。
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